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中国抗体药物产业化与国产化专题:开篇

发布时间:2022-05-02 12:57:06 来源:火狐直播app 作者:火狐官网直播

  抗体药物生产所需耗材和仪器设备国产化在未来几年将会有加速的趋势。首先在需求方面:新冠疫苗的大规模产能建设带来设备、耗材领域需求的大幅增长,疫情影响下全球供应链紧张,药企愈发重视供应链安全,给药物生产设备和材料的国产化带来发展契机。

  在供给方面:国内生物制药耗材供应商大多成立于2005-2010年左右,经历10余年的发展,产品质量已经逐步接近海外龙头水平。

  在政策驱动方面:2020年10月,十三届全国人大常委会第二十二次会议通过了《生物安全法》,强调县级以上人民政府应当将关键基础设施的建设和运行、关键技术和产品的研究与开发等列入政府预算;2021年5月,上海发布《关于促进本市生物医药产业高质量发展的若干意见》,重点支持创新药品、高端医疗器械、先进生物医药装备和材料、新型服务外包等四大产业发展。

  有鉴于此,华人抗体协会特别发起组织“抗体药物产业化与国产化“这个专题。本文是开篇,以下从宿主细胞商业化、单克隆筛选技术、上游培养、下游纯化、分析检测、制剂等生产环节,对抗体生产供应链进行梳理,从而思考国内外抗体药物产业化与国产化差距和关键点,供抗体行业同仁参考。

  我们协会特别组建了专题小组,将邀请上述细分领域的优秀中国本土企业以及在中国有本土化生产的外资企业介绍其各自专精细分领域(包括公司介绍、其细分领域概述以及和抗体药物产业化与国产化这个专题相关的产品简介),我们希望通过这个专题系列来全面展示中国抗体药产业化与国产化的现状、挑战以及展示中国抗体药生产产业链中涌现的中国本土优秀企业。

  这些基本都需要商业授权费用,并且对于GS缺陷型的CHO细胞授权或买断费用非常高,对于国内制药企业是不小负担。也就是说单克隆抗体药物开发从宿主细胞开始就受制于国外,这与国内抗体药物发展起步比欧美慢二三十年有关,关键原材料目前还是严重依赖欧美进口。国内也有部分企业开始代理和销售ATCC或ECACC来源的CHOK1细胞,在使用的时候需要关注细胞来源,细胞GMP建库标准以及后续商业化买断费用。

  确定好宿主细胞后,需要将含有目的基因的载体稳定转染至宿主细胞内,细胞稳染方法通常采用的是电转法和阳离子聚合物/脂质体转染,其中常用的是采用电穿孔转染。电转仪器主要采用进口NucleofectorTM(Lonza)、Gene Pulser Xcell(BioRad)、Neon(Thermo)等,国产电转仪如壹达等。

  目前单克隆筛选技术包括传统的有限稀释法、流式细胞仪分选法和新型细胞分选法。单克隆分选仪器正向越来越高效、越来越智能化发展。传统流式细胞仪对细胞的损伤较大,这是由于流式细胞仪的鞘液压力较大,以及电场的影响,导致细胞分选过程受损。

  另外,国内外监管机构和企业对生产型细胞株单克隆的可追溯性越来越重视。细胞株构建的追溯性主要包括单克隆源性证明,宿主细胞来源、载体来源、质粒构建历史、克隆筛选历史等,需确保明确可追溯。

  单克隆筛选技术,尤其高通量设备主要依赖进口设备仪器,目前,国内对于单克隆筛选设备研发刚刚兴起,距离大规模国产替代还有一定距离。

  细胞培养工艺与放大规模培养体积直接相关,尤其流加(Fed-batch)工艺 和灌流(Perfusion)工艺在达到相同的生产量时,培养的体积可能相差10倍左右,所以,随着灌流工艺技术的提高,很多制药企业在受场地限制和生产规模限制时,会优先选择灌流工艺进行生产。

  目前国内抗体产业上游培养模式主要是选择流加工艺,使用灌流工艺生产单抗药物主要包括药明生物、奕安济世、嘉和生物、复宏汉霖等少数生物公司。随着强化生产工艺和连续生产工艺的推广,灌流工艺也会是单抗产业化发展的一个趋势,同时随着国内单抗企业具有自主开发的培养基,以灌流工艺为主的培养基成本也将大大降低, 从而促进灌流工艺在中国本土企业的应用和发展。

  上游细胞培养工艺生产原料,主要是培养基。生产设备耗材,主要包括生物反应器、一次性反应器袋子、培养基配液系统、无菌储存袋、细胞截留装置、蠕动泵、二氧化碳摇床、封管机、接管机、硅胶管、热塑管等;上游培养工艺参数检测设备主要包括生化分析仪、血气分析仪、渗透压仪、细胞计数仪器等。目前上游细胞培养工艺生产原料、设备、耗材、工艺参数检测设备主要依赖于进口,同时国产品牌也在不断仿制和创新中。

  比如目前培养基和一次性耗材产品(膜、硅胶管、热塑管、配液袋、无菌储液袋、摇瓶等),国内已出现部分产品相对成熟的生产企业,部分产品也陆续应用到临床或商业化项目阶段。

  生物反应器可以选择一次性反应器或者不锈钢反应器,二者各有优劣,生产成本的对比也需要基于抗体项目实际工艺水平和临床市场定位综合评估。主要来说,一次性反应器使用更灵活,可以减少大规模固定资产投入和验证成本,不锈钢反应器一次性成本投入大但后续耗材使用少。

  目前一次性反应器最大有6000L,生物反应器设备在国内抗体领域主要使用进口品牌。在一次性生物反应器方面,国内有部分厂商可以开发和生产波浪式生物反应器和一次性生物反应器,但大多都是仿制国外为主,后续需要注意专利问题。

  培养基作为单抗上游生产工艺的核心原料,不仅影响细胞生长、代谢和表达,同时还会影响单抗的关键质量属性,如N-糖型、电荷异构体、聚体、 片段化、原液颜色等。因此对于单抗生产企业,均把培养基作为关键生产原材料进行质控。

  智研咨询的资料显示,2018年我国细胞培养基市场规模为15.91亿元,进口金额为13.92亿元,虽然目前进口培养基依然占据国内单抗生产的主要份额,国内培养基供应商也陆续发展起来,国产培养基市场份额也在不断提高。对于国产培养基来说,核心挑战还是培养基原料质控和生产质控,培养基质量的控制难度不低于培养基配方的开发。

  单克隆抗体是一类结构较复杂的大分子,在其培养过程中会由于糖基化程度不同、蛋白酶作用以及脱酰胺等化学反应而产生性质不同的多种抗体变异体,同时在下游分离纯化过程中也有可能产生变异体。氧化和裂解是抗体常见的降解途径。

  此外,在工业化生产中,为保证终产品的安全性,单抗产品中残留的亲和配基(Residual Protein A affinity ligand,Res ProA)、宿主DNA、宿主细胞蛋白(HCP)、培养基中可能对人体有害的添加剂、内毒素、潜在的病毒等异源杂质更需要有效去除,这就要求在纯化工艺中引入更加高效的精细纯化步骤,并对每步工艺去除各种杂质的能力进行深入研究。

  精细纯化可去除特定杂质,对产品的最终质量至关重要,工业上主要采用离子交换、疏水层析等技术,以及新型的混合模式层析技术(Mixed-mode chromatography technique)。

  下游纯化工艺步骤主要包括:细胞培养收获液澄清,第一步亲和层析捕获,低pH病毒孵育、第二步和第三步精纯层析、除病毒过滤、超滤/渗滤、以及无菌过滤等。纯化工艺过程主要涉及的耗材有填料、滤器、膜包,一次性袋子等;涉及的设备主要是层析系统、配液系统、膜包夹具和储液系统。纯化效率直接影响单抗产业化成本,目前行业纯化专家提出的连续流层析、混合模式层析等理论,在纯化层析效率以及成本降低方面效果显著,尤其是连续流层析正在大规模生产应用。

  以下从过滤产品、层析产品和一次性产品对国内外供应商品牌进行汇总,以便对中国抗体药下游生产供应链的现状有所了解。

  从以上汇总表中可以看出,目前下游物料供应链中国外品牌仍占据多数,但不存在一家独大,而是呈现出百花齐放的局面。有不少国产品牌新秀异军突起,但品牌知名度和产品种类上仍与国外品牌有一定的差距,仍需奋起直追,尤其在技术创新和产品品质方面有所突破。

  相较于小分子制剂,抗体制剂的稳定性更易受环境和工艺过程的影响。因此,常见的抗体制剂工艺为无菌灌装或冻干工艺,涉及的单元操作有混匀、无菌过滤、无菌灌装、冻干、压塞、扎盖、目检等。

  抗体制剂工艺中,特有的大型设备有灭菌柜、洗瓶机、隧道烘箱、灌装机、隔离器、冻干机、扎盖设备、灯检机、贴签及包装设备等。整体来说,制剂工艺的大型设备较依赖进口。值得注意的是,国产制药设备品牌也进行了多年深耕和布局。例如灌装线设备,国外品牌有Bosch、IMA、Groninger、Optima、BAUSCH+Strobel等;国产品牌有东富龙、楚天、泰林、拓领等。此外,常见的冻干机国外品牌有IMA,GEA等,国内的东富龙等品牌也已经应用于后期工艺开发和生产中。

  抗体制剂工艺中,常见的“耗材”为西林瓶、胶塞、铝盖、胶管、灌装管路等。生产成本占比最多的药包材主要来源于国外供应商,如肖特、康宁、欧壁、西式、Stemi、Datwyler等品牌。国产品牌如山东药玻等,也开始针对生物制品需要的中型硼硅玻璃有布局。

  制剂工艺中的前沿技术离不开制剂设备、包材和耗材的进步,目前制剂工业的前沿设备较依赖进口,本文仅举两例:一为机器人无菌灌装技术,依托机器人技术、包材设计和隔离器设计,其目的是对污染的消除和控制。常见的机器人自动灌装设备有Vanrx,L1等,目前主要使用者为跨国药企和大型CDMO。

  此技术使用隔离器和机器臂完成大部分制剂工艺的操作,极大减少了最大污染源——人的因素。另外,这一技术常常使用蜂巢式包材设计减少扎盖和压塞可能产生的颗粒物污染。另一个例子是自动目检设备,常见设备供应商为Stevanato、Syntegon等。这一类设备可以大大提高目检效率,适用于商业化大批量生产,同时也为人工目检带来的潜在主观风险提供解决方案。

  在分析表征设备中,一方面由于国内生物药分析表征产品市场规模较小,而分析表征设备的开发不但需要过硬的硬件及控制系统的设计制造能力,更需要在不断的与客户磨合中,反复迭代分析软件系统及快速更新相关方法包,因此国产设备起步较慢,目前总体竞争力较弱。

  目前,国产设备具有市场竞争力的产品,主要是一些与更多市场需求通用的,总市场容量大或技术精密度较低的辅助设备,如水浴锅、洗板机、实验用超低温冰箱等。其中货值较高的低温冰箱,如海尔、美的、和利、捷胜、和尔信、弛恩诚等已经完全可以和进口设备在性能、价格、售后等展开强有力的竞争。

  一些品类的设备,正在经历建立国产品牌良好形象,树立市场信心的阶段,如真空离心浓缩仪、纯水仪、恒温培养箱、pH值仪、二氧化碳恒温培养箱、细胞计数仪、不溶性微粒计数仪、台式离心机、分光光度计、电子天平等。其中比较有代表性的是真空离心浓缩仪,如吉艾姆正在明显抢占进口设备的国内市场份额,获得客户口碑。

  在最为艰难的,在具有高技术含量要求的仪器如:液相色谱仪、液相色谱质谱联用仪、ICE蛋白质等电聚焦分析仪、蛋白质N端序列测序系统、电泳仪及凝胶图像分析系统、生物大分子相互作用分析系统、澄明度检测仪、毛细管电泳仪(CE SDS)、等点聚焦电泳、水分测定仪、浊度仪、荧光定量PCR仪、FlowCAM或MFI、差示扫描量热仪(DSC)、圆二色相谱仪等(CD)、酶标仪等设备中,大部分处于完全无国产设备参与竞争的空白阶段。

  其中最典型的为液相色谱质谱联用仪。目前液质联用高分辨质谱市场100%由进口品牌占据。需要指出的是,虽然艰难,但是其中一些品类,在该品类总市场需求的推动下,开始出现起色。其中具有代表性的是液相色谱仪,国产品牌表现出奋起直追的台式,如悟空、依利特、伍丰、皖仪、华谱、天美、福立等。相信经过10年左右的时间,国产色谱设备有望夺下国内市场的半壁江山。

  值得一提的是,在某些细分领域,一些国内公司通过借助国际先进的研发基础,走出了自己的特色,在技术的新颖性和前瞻性方面走在了全球的竞争的前列,其中最具代表性的是永道致远开发的毛细管电泳与质谱连用接口产品。

  整体上看,分析表征设备的国产化路还很长,将复杂的分析应用需求与中国强大的制造能力高效结合是第一道门槛,另一方面,也需要产业资本介入,不但要给于投资,更需要具有实力的产业资本用于在自己的关联企业中尝试运用,并帮助迭代。

  不过,在进口设备超额技术垄断销售利润和高昂的售后维修维护价格倒逼下,相信国产设备会找到自己的市场基点、通过口碑,稳扎稳打,成为世界生物医药产业中的重要供应链。当然,为了实现这一宏大目标,也需要国家在宏观政策层面持续给予支持。

  全球生物药市场空间将由2019年的2860亿美元增至2030年的7680亿美元;我国生物药市场空间将由2019年的3120亿元增至2030年的13030亿元。2019年全球、我国生物药占比分别为22%、19%,2030年将分别达到37%、41%。生物药市场具有很大空间,同时对于相关国产化设备 耗材市场带来机遇。

  据Research and Markets、Markets and Markets等咨询机构测算,全球生物制药设备+耗材整体市场规模在200亿美元左右,增速超过10%,其中设备占比约46%,耗材占比约54%。据测算,2021年国内生物制药上游耗材市场规模约127亿元,2025年将达到约265亿元,年均增速超过20%(未考虑新冠疫苗增量)。

  1.《中国抗体药物产业发展现状》 彭翠莲 常皓 科学技术创新2019.31

  2.《我国单克隆抗体药物产业化进展浅谈》 陶维红 李宗海 李荣秀 生物产业技术 2019. 02(3月)

  3.《新型混合模式层析技术在单克隆抗体精细纯化中的应用》吕若芸 程立均 中国生物制品学杂志 2011 年 5 月第 24 卷第 5 期

  4.《动物细胞培养过程 PAT 和在线生物检测技术》易小萍 生物产业技术 2018. 01(1 月)

  5.《生物制药产业链系列报告之耗材篇:工欲善其事,比先利其器》 中信建设证券研究 2021年6月24日

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